肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额肢痴呆（FTD）的人体神经模型对于推进这些致命神经退行性疾病的研究至关重要。从神经元单一培养到大脑和脊髓类器官，iPSC衍生的神经系统的出现使以前不可能的发现成为可能，因为活体患者中枢神经系统组织有限，TDP-43 与人类特异的RNA结合，跨物种屏障，以及这些疾病的动物模型普遍不足。
要充分利用这些复杂的人类衍生神经网络，了解它们的功能特性以及这些特性在疾病中是如何改变的，是先决条件。美国国立卫生研究院和美国食品药品管理局最近的政策转变进一步凸显了这种需求，这些政策优先考虑基于人体的研究模型，例如类器官和组织芯片平台，而不是传统的动物模型。随着生物学研究进入这个新时代，解密这些先进系统的功能动力学比以往任何时候都更加重要。
在这项研究中，我们应用了下一代高密度微电极阵列（HD-MEA），该阵列能够以无与伦比的空间分辨率进行实时、无标签和非侵入性的电生理学记录，从而可以充分表征和利用这些数据的复杂性 体外 神经文化。MaxTwo 多孔 HD-MEA 平台每孔有 26,400 个电极，可捕获整个网络、单个神经元和亚细胞隔间（包括轴突轴）的活动。
使用该系统，我们在 ALS（TDP-43 M337V、Q331K）和 FTD（GRN KO）模型中分析了疾病特异性活性。该平台的超密覆盖范围和行业领先的信噪比 (SNR) 使人们能够以最少的样本重复进行一致的疾病表型检测。ALS 培养物表现出较低的自发和网络活动，而 GRN KO 神经元则表现出明显的多动和不规则的振荡，由于信号平均和稀疏的空间覆盖，低密度 MEA 可能会漏掉这些表型。
为了探测亚细胞变化，我们应用了革命性的AxonTracking检测，通过追踪动作电位传播来提取传导速度、潜伏、轴突长度和分支等指标。GRN KO 神经元表现出明显较短、分支较少的轴突突突状，这表明它们的多动可能是对结构缺陷的补偿性反应。
我们的 HD-MEA 平台将高分辨率的电生理学与用于数据可视化、批量分析和快速生成报告的自动化工具相结合，从而实现了强大、可重复的表型分析和筛选。这种可扩展系统非常适合 ALS 和 FTD 研究和治疗开发的急性和纵向研究。
